Присуство Шпанаца, крајем 16. века, на месту где сада стоји град Сан Луис Потоси, одговорило је на војне разлоге, с обзиром на ратоборност коју су показали староседеоци Гуацхицхил.
Шпанци су их покорили, а затим поново окупили у граду Сан Луис да би их боље контролисали, али су са собом повели и гарнизон Тлакцалана који су се настанили у Меккуитицу. Откривањем рудника Сан Педро 1592. године и последичним развојем рударства, рудари су преговарали са Јуаном де Онатеом и домороцима да се настане у равници Сан Луис Меккуитиц, касније Сан Луис Минас дел Потоси, где су поставили профитне хацијенде и њихови домови. Нови град, који ће као такав бити препознат средином седамнаестог века, добио је заједнички обрис шпанских насеља у Америци: мрежа шаховских плоча, са главним тргом у центру и катедралом и краљевским кућама на боковима. Али због градње великих цркава и самостана, као и присуства рударских имања и неких потока воде, ширење града морало је да жртвује геометријску правилност његових улица, тако да су биле изван централног сектора. Нису равне или исте ширине, што даје врло оригиналан изглед Сан Луису Потосију.
За разлику од других градова рударског порекла, као што су Гуанајуато или Зацатецас, неправилност у Сан Луису, међутим, не достиже лавиринт карактер. Као и у другим колонијалним градовима у Мексику, просперитет рударства и трговине крајем 17. и почетком 18. века довео је до реконструкције главних верских зграда, попут храма и самостана у Сан Франциску (у коме се тренутно налази Мусео Регионал Потосино ), којој су додани капела Аранзазу и Храм Трећег реда, као и стара парохија и садашња катедрала, која је у 19. веку наставила да добија нове украсне радове, и светилиште Гуадалупе, из последње половине 18. век, дело градитеља Фелипеа Цлеереа. Такође из времена и од истог аутора је стара зграда Краљевских кутија, насупрот тргу.
Од краја века и од чувеног Мигуела Цонстанза (аутора зграде Циудадела у Мексико Ситију) нове су Краљевске куће, тренутно Владина палата. Добар пример грађанске архитектуре је кућа заставника Мануела де ла Гандаре. Један од колонијалних храмова, Ел Цармен, из средине 18. века, показује занимљиву фасаду украшену соломонским (спиралним) стубовима окруженим каменим венцима. Његови златни олтари (осим главног) један су од ретких који су преживели у овом граду до промене моде која их је на крају Колоније заменила неокласичним.
Старе куће Сан Луиса нуде изврсне примере камених зидова на својим фасадама и терасама. Прогресивна секуларизација живота у Мексику на крају колонијалног периода и почетком независне ере учинила је да цивилна архитектура добија све већи значај и у овом граду. Познати архитекта Францисцо Е. Тресгуеррас дизајнирао је пројекат позоришта Цалдерон у првим деценијама 19. века, у оквиру доминантног неокласичног стила тих година. У истом периоду постављена је колона трга и изграђен је аквадукт Цанада дел Лобо, са прелепом Воденом кутијом, дело Хуана Санабрије, који идентификује Сан Луис Потоси. Током Порфиријата изграђен је Театро де Ла Паз, класичног карактера и подједнако амблематичан за град, дело Јосеа Нориеге.
