Археолошки остаци Иктепетеа, церемонијалног центра у близини града Гуадалајаре у општини Запопан и недавни налази више од двадесет осовинских гробница у долини Атемајац, омогућавају нам да закључимо да је било важних занимања током класичног периода (200 БЦ-650 АД)
Убрзо пре освајања, долину су већим делом насељавале групе Кока и Текуекса, окупљене у малим селима зависним од превласти Тоналлан, која је 1530. године поднела без већег отпора Нуно Белтран де Гузман.
Крајем следеће године, Гузман је предузео освајање према северу, поверивши Хуану де Онатеу да пређе јаругу реке Сантиаго и, колико је то могуће, али разборито, пронашао шпанско становништво не излажући се. Тако је 5. јануара 1532. у околини Ноцхистлана, у данашњој Зацатецас-и, основана Гуадалајара.
Услови неповољни за насељенике проузроковали су премештање овог града у Тоналу, али боравак је тамо био краткотрајан и убрзо након што су се Хиспанци населили у близини Тлакотана, где су остали до 1541. Побуна кашкана познатија као рат Миктон, који Довео је шпанску владавину у озбиљну опасност, стигао је до предграђа Гуадалајаре. Побуном коју је "ватром и крвљу" угушила моћна војска коју је предводио вицекраљ Антонио де Мендоза, град је постигао мир, али је остао без домородачке радне снаге, па су, у потрази за њим, одлучили да преселе становништво, налазећи адекватне Валле де Атемајац, где је последња и коначна основа створена 14. фебруара 1542. Касније је потврђена вест да јој је, скоро три године пре тога, краљ доделио ранг и привилегије града.
1546. године папа Павле ИИИ створио је епископију Нуева Галиција, а 1548. године основана је истоимена Аудиенциа; Седиште обе јурисдикције било је, у почетку у Цомпостели, Тепиц, све док 1560. није наређена његова промена у Гуадалајару, чиме је постао правосудни шеф огромне територије која се тада звала Аудиенциа из Гуадалајаре, главни град Краљевине Нуева Галиција и седиште епископије. Како је сваки шпански град попут шаховске табле био извучен са трга Сан Фернандо, а такође је то био обичај, аутохтоне четврти Мекицалтзинго, Аналцо и Мезкуитан изостављене су из плана. Процес евангелизације започели су фрањевци, а следили су их аугустинци и језуити.
Постепено, са потешкоћама и застојима, али и са успесима, Гуадалајара је расла и етаблирала се као економски центар и центар моћи, толико да је средином 18. века значајан број богатих људи из Гуадалајаре желео да Нуева Галициа и Нуева Визцаиа интегришу потпуно инострано поткраљевство. новој Шпанији, циљ који није постигнут јер су на помолу биле политичко-административне реформе из 1786. године, које су модификовале територијалну структуру, поделивши цело намесништво на 12 општина, од којих је једна била Гуадалајара.
Током колоније, посебно у 18. веку, економски процват оставио је архитектонско, културно и уметничко наслеђе, о чему сведочанства и даље остају у целом граду.
Емисије за независност које су се протезале широм територије Нове Шпаније продрле су у Халиско, тако да је, када је избио рат за независност у различитим деловима општине, дошло до побуна.
26. новембра 1810. године, Дон Мигуел Хидалго, командујући великом војском, ушао је у Гуадалајару и примио га је Јосе Антонио Торрес, који је мало пре тога заузео град. Овде је Хидалго издао декрет којим се укида ропство, штампани папир и алкабале и спонзорисао је штампање побуњених новина Ел Деспертадор Америцано.
17. јануара 1811. побуњеници су поражени на мосту Цалдерон и ројалистичке трупе Цаллеје су повратиле Гуадалајару, претпостављајући команду Јосе де ла Цруз-а, који је са бискупом Цабанасом уништио сваку избијање побуне.
Проглашена независношћу 1821. године, подигнута је слободна и суверена држава Халиско, остављајући Гуадалајару као главни град државе и седиште моћи.
Нестабилност која је владала током готово читавог деветнаестог века у земљи, погоршана страним инвазијама, отежавала је, али није спречавала државу, а посебно њен главни град да наставе да се развијају у различитим редовима. Опипљиви примери су: у другој четвртини века, стварање Института државних наука; изградња Школе за уметност и занат, Ботаничке баште, Казнено-поправног завода и Витлејемског пантеона, као и отварање првих фабрика.
Почетком осамдесетих појавили су се урбани трамваји вуче животиња, електрично светло постављено је 1884. године, 1888. године стигла је прва железница у Мексику и она Манзанилло 1909. Деведесетих година Дон Мариано Барцена основао је Астрономску опсерваторију и индустријски музеј.
Током револуције, у Гуадалајари су се догодили побуне против диасовске диктатуре, попут штрајкова радника и студентских протеста, а Мадеро је чак примљен 1909. и 1910. године са великим изразима саосећања. Међутим, није било ратоборних догађаја након тога. С друге стране, главни град Гуадалајаре претрпео је неку врсту стагнације која се завршила 1930. године када је договорен мир сломљен ратом Кристеросом, започињући жељу за модернизацијом која није окончана.
Такође погледајте Колонијални градови: Гуадалајара, Халиско
